MICROBIOLOGÍA-ANTIBIÓTICOS

 

INHIBICIÓN DE LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR

·        Es el mecanismo más común de la actividad antibiótica

·        La mayoría se clasifican en B-lactámicos, porque comparten una estructura de anillo B-lactámico en común

·        Otros antibióticos: vancomicina, daptomicina, bacitracina

·        Antimicobacterianos: isoniacida, etambutol, cicloserina y etinamida

Antibióticos B-lactámicos

·        Principal componente estructural de la mayoría de las paredes bacterianas: capa de peptidoglucano

·        Construcción y entrelazamiento de las cadenas que forman la capa está catalizado por enzimas específicas de la familia de serina proteasas

o   También reciben el nombre de proteínas fijadoras de penicilina (PBP): porque son las dianas de los antibióticos B-lactámicos

·        Mecanismo de acción

o   Antibiótico se une a PBP de la pared bacteriana à inhibe el ensamblaje de las cadenas de peptidoglucano à esto activa autolisinas que degradan la pared à muerte celular

·        Bacterias pueden hacerse resistentes a estos antibióticos por 3 mecanismos

o   Disminución de la [] del antibiótico en la diana de la pared celular

§  Solamente se observa en gramnegativas

§  Gramnegativas poseen una membrana externa que recubre la capa de peptoglucano

·        Entrada del antibiótico requiere el paso a través de poros en la membrana externa

·        Cambio en las porinas (proteínas que forman el poro) à altera tamaño del orificio à exclusión del antibiótico

o   Disminución de la unión del antibiótico con PBP

§  Esta modificación puede estas mediada por:

·        Hiperproducción de PBP (infrecuente)

·        Adquisición de una nueva PBP (Ej. S. aureus)

·        Modificación de una PBP existente por recombinación (resistencia a penicilina en S. pneumoniae) o una mutación puntual (resistencia a penicilina en E. faecium)

o   Hidrolisis del antibiótico por enzimas bacterianas, B-lactamasas

§  Inactivan los antibióticos B-lactámicos

§  Pertenecen a la misma familia que las PBP

§  Existen más de 200

·        Específicas de penicilina: penicilinasas

·        Específicas de cefalosporinas: cefalosporinasas

·        Específicas de carbapenémicos: carbapenemasas

§  Han sido separadas en 4 clases (de A-D)

·        B-lactamasas de clase A:

o   Por mutación: B-lactamasas con actividad contra todas las penicilinas y cefalosporinas: B-lactamasas de espectro extendido (BLEE)

§  La mayoría son codificados por plásmidos que pueden ser transmitidos a otro microorganismo.

·        B-lactamasas de clase B:

o   Son metaloenzimas dependientes de zinc

o   Actividad contra todos los antibióticos B-lactamicos

·        B-lactamasas de clase C:

o   Principalmente son cefalosporinas codificadas en el cromosoma bacteriano

o   Por lo general su expresión esta reprimida

o   Son problemáticas, porque son activas contra las cefalosporinas de espectro expandido más potentes

·        B-lactamasas de clase D:

o   Son penicilinas que se encuentran principalmente en bacilos gramnegativos

Penicilinas

·        El compuesto básico es un ácido orgánico con un anillo B-lactámico obtenido de un cultivo del hongo Penicillium chrysogenum

·        Si el hongo crece por fermentación se producen grandes cantidades del ácido 6-aminopenicilánico (anillo B-lactámico se fusiona con un anillo tiazolidínico):

o   Antibiótico con mayor resistencia a ácidos del estómago

o   Mayor absorción en el tracto gastrointestinal

o   Resistencia a las penicilinasas

o   Espectro de actividad + amplio

·        La penicilina G se inactiva por el ácido gástrico à se utiliza intravenoso

·        La penicilina V es más resistente al ácido y la forma preferida para el tratamiento de bacterias sensibles

·        Las penicilinas resistentes a la penicilinasa (meticilina y oxacilina) se utilizan para tratar infecciones por estafilococos sensibles

·        Ampicilina fue la primera penicilina de amplio espectro

·        Inhibidores de B-lactamasas

o   Son relativamente inactivos por si mismos

o   Cuando se combinan con algunas penicilinas (ampicilina, amoxicilina, ticarcilina, etc) son eficaces.

 

Cefalosporinas y cefamicinas

·        Cefalosporinas: Antibióticos B-lactámicos derivados del ácido 7-amicefalosporánico

o   Mayor actividad contra gramnegativas que las penicilinas

o   Actividad varia entre generaciones

§  Primera generación: corto espectro

§  Segunda generación: espectro expandido

§  Tercera generación: amplio espectro

§  Cuarta generación: espectro extendido

·        Cefamicinas: Están estrechamente relacionadas con las cefalosporinas, excepto que contienen oxígeno en lugar de azufre en el anillo dihidrotiazinico, lo que las hace más estables al hidrolisis por las PB-lactamasas.

·        Ambas tienen el mismo mecanismo que las penicilinas, pero:

o   Espectro más amplio

o   Resistentes a muchas B-lactamasas

o   Propiedades farmacológicas mejoradas (mayor semivida, etc)

Carbapenémicos y monobactámicos

·        Carbapenémicos: imipenem, meropenem, ertapenem, etc

o   Son de amplio espectro

o   Inhibidos por las carbapenemasas

§  Carbapenemasas de clase A: hace al microorganismo resistente a los B-lactámicos

·        Ejm: carbapenemasa de K. pneumoniae o KPC

§  Carbapenemasas de clase B: es una metalo-B-lactamasa (requiere zinc para activarse), hace resistente a los B-lactámicos, con posible excepción de aztreonam

·        Ejm: metalo-B-lactamasa Nueva Delhi (NDM)

§  Carbapenemasas de clase D: concede resistencia a B-lactámicos

·        Ejm: Acinobacter

·        Monobactámicos: aztreonam

o   Son de corto espectro: solo contra G- aerobias

o   Se usan para infecciones por microorganismos sensibles sin afectar la población bacteriana protectora normal del paciente

o   No se emplean con frecuencia

Glucopéptidos

·        Vancomicina

o   Se obtiene de Streptomyces orientalis

o   Acción: desestructura la síntesis de peptidoglucano de la pared celular en las G+ en crecimiento

§  Interactúa con los extremos D-alanina-D-alanina

o   Se aplica en:

§  Infecciones por estafilococos resistentes a oxacilina

§  Bacterias resistentes a B-lactámicos

o   Es inactiva ante G- porque no puede pasar por los poros de la membrana externa

o   Existen microorganismos intrínsecamente resistentes a ella porque el pentapéptido termina en:

§   D-alanina-D-lactato (Lactobacillus, Leuconostoc)

§  D-alanina-D-serina (Enterococus gallinarum)

o   Genes para resistencia para vancomicina: vanA y vanB

§  Pueden ser transportados en plásmidos

Lipopéptidos

·        Daptomicina

o   Lipopéptido cíclico producido por Streptomyces roseoporus

o   Acción: se une irreversiblemente a la membrana citoplasmática à despolarización de membrana y desestructuración de gradientes iónicos à muerte celular

o   Potente actividad sobre: G+

o   G- son resistentes porque no atraviesa la pared celular

o   Posee buena actividad sobre cepas multirresistentes de: estafilococos, estreptococos y enterococos.

Polipéptidos

·        Bacitracina

o   Fue aislada de Bacillus licheniformis

o   Es una mezcla de polipéptidos

o   Se utiliza de aplicación tópica para infecciones cutáneas por G+ (Staphylococcus y Streptococcus del grupo A)

o   G+ son resistentes: lo más probable porque no puede atravesar la pared celular

o   Acción:

§  inhibe síntesis de la pared celular

§  puede inhibir transcripción del ARN

·        Polimixinas

o   Polipéptidos cíclicos derivados de Bacillus polymmyxa

o   Acción: interactúan con LPS y FLP de las membranas bacterianas à mayor permeabilidad de la célula à muerte

o   Polimixinas B y E (colistina): pueden causar importante nefrotoxicidad

§  Se usa solo en:

·        otitis externa, infecciones oculares, etc

·        Infecciones sistémicas por Acinobacter y Pseudomonas sensibles a colistina

§  Activos sobre G- pero no sobre G+ porque estos no tienen membrana externa

Isoniazida, etionamida, etambutol y cicloserina

·        Son activos sobre la pared celular (para tratar infecciones micobacterianas)

·        Isoniazida (hidrazida del ácido isonicotínico [INH]): es bactericida contra las micobacterias que se replican activamente

o   Bloquea síntesis de ácido micólico

·        Etionamida: derivado de la INH, bloquea también la síntesis de ácido micólico

·        Etambutol: interfiere en la síntesis del arabinogalactano en la pared celular

·        Cicloserina: inhibe la D-alanina-D-alanina sintetasa y la alanina racemasa à inhibe síntesis de la pared